LCC(格安航空会社)のピーチ・アビエーションは４月５日、４月の追加減便を発表した。新型コロナウイルスの全国的な感染急拡大に伴う航空需要の減少を受け、４月12～30日の期間に19路線で250便を新たに減便する。これにより、３月16日に発表した分を合わせると４月の減便は27路線1,331便となる。

大阪府は４月７日、新型コロナウイルスの対策本部会議を開き、大阪府の独自基準である”大阪モデル”で非常事態を示す「赤信号」を点灯させて『医療非常事態』宣言することを正式に決定した。
また、大阪府民に対して、４月８日から大阪府全域で不要不急の外出や移動を自粛するよう求める。

東京都の新規感染者数を上回る新型コロナウイルス変異株の感染急拡大により、大阪府内の病床運用率が急速に高まっている。とくに高まっているのが重症患者用の病床。４月５日時点で実際に運用されている病床が170床、患者が143人で、病床運用率は84.1％となり、急速にひっ迫の様相を呈している。また、軽症・中等症の患者用の病床は運用病床1,477床に対し、患者833人で、運用率は56.4％となっている。

新型コロナウイルスの感染が再び急拡大する中、大阪、兵庫、宮城の３府県の６市で「まん延防止等重点措置」の適用が４月５日、始まった。飲食店での感染防止策の強化と違反した店舗への行政罰(過料)が柱で、期間は大型連休を含む５月５日までの１カ月間。まん延防止措置が適用されたのは初めて。「コロナ慣れ」と「コロナ疲れ」が広がる中、果たしてコロナの感染拡大を抑え込めるのか、各地域の自治体、そして住民の取り組みの”本気”度が試される。

大阪府は４月３日、新型コロナウイルスの感染者が新たに666人確認されたと発表した。１月８日に654人が記録されていたが、これを上回り過去最多となった。感染者数が１日当たり600人を上回るのは３日連続。446人だった東京都を５日連続で上回った。

大阪管区気象台によると、近畿地方の３月の平均気温は平年を３度上回って、1946年の統計開始以来、最も高くなった。３月は高気圧に覆われて晴れた日が多かったほか、南寄りの暖かい空気が流れ込みやすかったため。３月の平均気温は和歌山市で12.4度、神戸市で12.3度、大阪市で12.2度、京都市で11.6度、奈良市で11度、滋賀県彦根市で9.8度と平均を2.8度～3.4度上回った。

大阪労働局は３月30日、近畿２府４県の２月の有効求人倍率(受理地別、季節調整値)は1.06倍と発表した。前月より0.01ポイント上昇して２カ月連続の増加となったが、実質的には横ばいで新型コロナウイルスの影響による低水準が続く。
大阪の正社員有効求人倍率(原数値)は0.91倍で、前年同月比0.32ポイント減と20カ月連続で低下した。

大阪府の吉村知事は３月29日、新型コロナウイルスの感染拡大で「大阪は『第４波』に入っている」との認識を示し、政府に対し営業時間短縮要請に応じない飲食店に「命令」できる「まん延防止等重点措置」を適用するよう週内に要請する方針を表明した。

国際協力機構(JICA)は３月25日、2025年「大阪・関西万博」を成功へ導くため、日本国際博覧会協会との包括連携協定を締結したと発表した。相互の連携強化を図ることで、同万博への機運を醸成しつつ成功に導くとともに、SDGsの達成およびSociety5.0の実現に貢献する。

２度にわたる住民投票で否決されたはずの大阪都構想の代案と位置付けられた大阪府・大阪市の広域行政一元化条例が、民意を無視して成立、４月１日から施行されることになった。同条例は３月26日、先に可決、成立した府議会に続き、市議会で大阪維新の会、公明党の賛成多数で可決、成立した。
条例は二重行政の解消による大阪の成長・発展を掲げ、市が担っている成長戦略の策定や都市計画の事務の一部を府に委託する。協議の場として、知事が本部長、市長が副本部長を務める「副首都推進本部会議」を設置する。