自衛隊が運営する新型コロナウイルスワクチンの大規模接種センターは５月24日開設され、予定していた初日のワクチン接種を午後８時半ごろに終了した。初日は東京、大阪両会場で計7,500人の予約を受け付けていたが、大きなトラブルはなかった。防衛省は１日当たり最大で計１万5,000人への接種を目指し、徐々に接種のペースを上げていく。
センターは東京都千代田区の大手町合同庁舎３号館と、大阪市北区の大阪府立国際会議場の２カ所に開設。国直轄で首都圏と京阪神圏の接種を加速させるのが狙い。期間は３カ月間を予定。65歳以上の高齢者に米モデルナ社製のワクチンを接種する。

大阪市は５月21日、国際展示場「インテックス大阪」(所在地:大阪市住之江区)に開設する新型コロナウイルスの大規模接種会場を、６月７日から運用すると発表した。接種券のある市内の65歳以上が対象で、６月１日から予約サイトで受け付ける。開設時間は土日祝日を含む午前９時～午後９時で、米モデルナ製ワクチンが接種される。

大阪メトロが５月20日発表した2021年３月期決算は、純損益が43億円の赤字(前年同期は271億円の黒字)だった。赤字は2018年の民営化後初。同社の全株式を保有する大阪市への配当はゼロの見通しとした。
鉄道の利用客数は前年比で３割減少した。コロナ禍による鉄道事業の減少幅は459億円。バスや流通など鉄道以外の事業も落ち込み、全体の売上高は前年比27％減の1,338億円。直近の大阪市への配当総額は2020年３月期が64億円、2019年３月期が87億円だった。

大阪府は５月19日、万博記念公園(所在地:大阪府吹田市)で民間資本を活用した整備を計画していた国内最大級のアリーナ施設について、事業予定者が決まり、2027年秋の開業を目指すと発表した。収容人数は１万8,000人。
事業予定者は三菱商事都市開発、米餡シュッツ・エンターテインメント・グループ(AEG)、関電不動産開発による共同企業体。AEG世界各地でエンターテインメント関連のイベント開催や施設の運営を手掛けている。府は同社のノウハウを活用しながら、世界フィギュアスケート選手権や米プロバスケットボールNBAなどの国際スポーツ大会を招くことを想定しており、年間180万人の来館を見込んでいる。
アリーナ整備は、大阪モノレール万博記念公園駅前活性化事業の一環で、2023年に着工予定。アリーナ完成後も2037年まで順次、周辺に商業施設やマンションを建設していく。

大阪の夏の風物詩、天神祭の実行委員会は５月19日、天満宮会館で会見し、７月24、25日に開催される予定の天神祭について、コロナ禍により、昨年に続き花火や船渡御の行事を中止すると発表した。祭の中核の神事は神職のみで営み、録画して動画投稿サイト、ユーチューブなどで公開する予定。
また、陸渡御は街を練り歩く人数を大幅に減らして一部実施するとしている、ただ、その際も観客が集まらないように、詳しい時間は事前に周知しないとしている。

大阪府は府民のワクチン接種の迅速化を図るため、会場を展示場「マイドームおおさか」(所在地:大阪市中央区)とする方向で最終調整に入った。府では会場の調整が整い次第、インターネットで接種の予約の受け付けを開始し、６月の中下旬から11月末までの期間、土日や祝日を含めて接種を行う方針。
大阪市も「インテックス大阪」(所在地:大阪市住之江区)に接種会場を設置する予定で、６月中の運用開始を目指している。

井上信治万博相は５月14日、2025年大阪・関西万博にアンゴラ、ザンビア、スイス、ラオスの４カ国が新たに参加表明したと発表した。この結果、同万博への参加表明は計29カ国・３国際機関となった。政府は150カ国と25の国際機関の参加を目標にしている。

関西医科大学(所在地:大阪府枚方市)が2022年４月、新たながん治療法「光免疫療法」の研究拠点「関西科大学附属光免疫医学研究所」を設置することになった。所長にはこの治療法を開発してきた、米国国立衛生研究所の小林久隆主任研究員が就任する予定。
光免疫療法は、光に反応する特殊な薬剤を患者に投与した後、光を当ててがん細胞を破壊する新しいがんの治療法。点滴で患者に薬剤を投与し、薬剤の成分ががんに取りついたタイミングで、レーザーを当てると薬の成分が活性化し、がん細胞が破壊される仕組み。

気象庁は５月16日、近畿地方と東海地方が梅雨入りしたとみられると発表した。いずれも平年より21日早く、近畿は1951年からの観測史上で最も早い梅雨入りとなった。ただ、これによって梅雨明けが早くなることはないとしており、今年は平年より長い梅雨になる見込み。

大阪府は５月16日、新型コロナウイルスによる府内累計死者数が1,958人となり、東京都(1,951人)を上回って全国最多となったと発表した。変異株のまん延や医療体制のひっ迫により、基礎疾患がない人や若い世代にも死者が広がった。
府内では４月13日以降、重症患者数が重症病床数を上回り、症状が重篤になっても軽症・中等症病床から転院できない状態が続いている。自宅療養・待機している人は５月16日時点で１万5,402人に上っている。