大阪府は４月29日、新型コロナウイルスによる１日あたりの死者が過去最多の44人に上ったと発表した。都道府県別でこれまで最多だった東京都が２月３日に記録した32人を大幅に上回った。
この大きな要因に挙げられるのが、危機的状況にある新型コロナウイルス患者の医療提供体制。病床数、とりわけ重症病床数の大幅な不足、看護師をはじめとする医療従事者、医療機器の不足だ。
４月29日時点で重症患者用の病床は337床で、この病床で治療を受けている重症患者数は331人。このほかに軽症・中等症の医療機関で治療を受けている患者が58人おり、重症患者は合わせて390人いる。したがって、重症患者数が重症病床数を上回った状態が続いている。

府と大阪市は４月27日、広域行政を一元化する条例に基づく副首都推進本部会議を開き、府市で共同設置を目指す「大阪都市計画局」と「万博推進局」(いずれも仮称)の概要や設置規約案を示した。11月の業務開始を想定している。
大阪都市計画局は府市の職員計130人体制で、府咲洲庁舎に設置。万博推進局は60人体制で、ATC(アジア太平洋トレードセンター)に置く。いずれも設置規約案は府市の５月議会に提出される。

大阪市浪速区・新世界の串カツ専門店「日本一の串カツ横綱」の外壁に４月25日、色鮮やかな巨大ねぶた看板が登場した。ねぶたは縦約５m、幅約20m。「浪速の灯火(ともしび)」と名付けられ、力士や虎、歌舞伎役者、えべっさん、串カツ、たこ焼きなどが色とりどりに描かれている。
長い間市民や観光客に親しまれた「づぼらや新世界本店」のフグ提灯が、2020年９月の閉店に伴い、惜しまれつつ撤去された。そこで、新たな大阪の名物になるものをと、「横綱」を運営するHASSINが企画した。

大阪府は、新型コロナウイルスの医療体制ひっ迫を受け、大型連休中も重症患者の増加が予想されるとして、府内の５つの大学病院に４月29日から５月９日までの間、予定されている入院や手術を延期してコロナの重傷者用の病床を増床確保するよう要請した。要請したのは大阪大学学部附属病院、関西医科大学、大阪医科薬科大学病院、近畿大学病院、大阪市立大学病院の５病院。
大阪府の要請を受け、吹田市の大阪大学医学部附属病院は５月１～10日の間、30床あるICU(集中治療室)をすべて新型コロナウイルスの患者専用とすることを決めた。この間、術後にICUを使う手術もすべて延期するという。関西医科大学は守口市の総合医療センターで、軽症・中等症の病床を振り替え、重症病床を８床増やして28床確保した。高槻市の大阪医科薬科大学病院は大型連休中、16床あるICUのうち、これまで10床を新型コロナウイルスの重症患者の治療に充ててきたが、５月２～９日まで新たに４つの個室を重症病床として使用することを検討している。

がんの治療などを専門に行う大阪・中央区の「大阪国際がんセンター」で４月28日から新型コロナ重症患者の受け入れを行うことになった。同センターの病床数は500床で現在およそ400人が入院している。同センターは、ICU(集中治療室)の病床をすべて新型コロナウイルスの重症患者用に振り向けることになった。

日本政府は、新型コロナウイルスのワクチン接種を加速させるため、東京と大阪に大規模な接種会場を開設し、医師などの資格を持つ自衛隊の協力も得ながら、５月中にも運営開始する方針を固めた。接種会場は、東京・大手町と大阪の中心街に設け、１日当たり１万人の接種が行えるよう準備する方向で調整を進めている。
政府によると、3,600万人の高齢者が２回接種するのに必要な量のワクチンを６月中に確保できるという見通しを示しており、菅首相は高齢者の接種を７月末を念頭に終えられるよう取り組む考えを示している。

大阪市消防局は４月23日、新型コロナウイルスに感染し症状が悪化した自宅療養者の救急搬送で、この１週間に受け入れ病院の決定まで24時間以上かかったケースが少なくとも３件あったと明らかにした。最長は46時間53分で、患者はほぼ２日間、自宅で待機を強いられた。コロナ患者の救急搬送が滞る事案は４月に入って急増しており、12～18日の１週間では、６時間以上かかったケースが20件あった。

大阪、兵庫、京都の関西３府県知事は４月24日開かれた全国知事会会合で、感染の急拡大を食い止めるためには変異ウイルスへの対策の強化が不可欠だとして、ワクチン接種の迅速化や知見の共有などを国に求めるよう指摘した。
大阪府の吉村知事は「変異ウイルスの感染拡大力は凄まじいものがある。既存株とは違うものだという理解のもとで対策を考えねばならず、知見の共有を行いたい。オールジャパン体制でワクチンの迅速な接種を行う必要があり、市町村をこえた枠組みなど従来の発想に捉われない方法も検討すべきだ」と述べた。

ユニバーサル・スタジオ・ジャパン(所在地:大阪市此花区、USJ)は４月23日、25日から臨時休業すると発表した。大阪府に国から、東京都、京都府、兵庫県とともに４月25日から５月11日までの期間、緊急事態宣言が出されたことを受けたもの。
この期間中のチケットの取り扱いなどについて、４月23日の夜にホームページで案内する。

JR西日本(本社:大阪市北区)は、６月から200～300人の社員を飲食店やホテルなどのグループ外の企業に出向させることを決めた。期間は最長２年間。給料は受け入れ先の企業が負担する。
新型コロナウイルス感染拡大の影響で鉄道利用客が大きく減少し、引き続き鉄道利用客の回復が見込めない状況にあることから、社員の出向により人件費の削減と雇用の維持を図る。
同社の2021年３月までの１年間の最終的な損益は2,400億円の赤字を見込んでおり、財務状況の改善が喫緊の課題となっている。