大阪労働局によると、新型コロナウイルスの影響を受け、５月の「雇用調整助成金」および「緊急雇用安定助成金」の５月申請件数が今年最多となった。
事業の縮小を余儀なくされた企業が従業員に支払う休業手当を助成する「雇用調整助成金」について、大阪労働局への５月の申請件数は３万3,970件で今年最多となった。コロナ禍で2020年春以降、徐々に申請が増え、ピークは同年10月の４万1,529件。それ以降、１万件台後半で推移していたが、2021年３月に２万6,248件と一気に増え、４月も２万8,172件と再び増加傾向にある。
雇用保険の被保険者ではないアルバイト従業員らを対象にした「緊急雇用安定助成金」の５月の申請件数も１万1,129件に上り、今年最多。ピークの2020年10月の１万2,651件に迫る水準となっている。
いずれも「まん延防止等重点措置」や３度目の緊急事態宣言の発出などで休業せざるを得なくなった事業者らが増えているためで、非正規の従業員の雇用に色濃くあらわれているようだ。

警察庁のまとめによると、５月に新型コロナウイルスに感染し自宅、高齢者施設など医療機関以外で体調が悪化して死亡したケースが97人いたことが分かった。こうしたケースは24都道府県で確認された。４月の96人から１人増え、１月の132人に次いで多かった。
４月に続いて最多は大阪（24人）で、次は兵庫（12人）だった。2020年３月からの合計は500人になった。

大阪府の吉村知事は６月９日、新型コロナウイルスの感染「第４波」で医療体制がひっ迫したことを踏まえ、今後の「第５波」に備え病床の確保計画を見直す考えを示した。現行計画で最大224床を確保すると定める重症病床を、現状の運用数と同水準の350床に増やす。感染状況がより深刻化して災害に匹敵する非常事態に陥った場合には、最大500床の確保を目指すとの数値目標も確認した。

大阪府議会定例会は６月９日、新型コロナウイルス対策など総額約3,002億円の2021年度一般会計補正予算案や、大阪市と広域行政を一元化する条例の規約案などを可決して閉会した。
補正予算の主な内訳は、営業時間短縮・休業要請に応じた飲食店や大型商業施設などへの協力金約2,900億円、酒類販売事業者への独自支援金約13億2,000万円、飲食店での感染対策を第三者機関が認証する制度７億9,000万円など。

大阪市は、市内中心部と夢洲（ゆめしま）を結ぶサイクリングコースの整備に乗り出す。2025年開催の大阪・関西万博を見据え、まず万博会場の夢洲と大阪のビジネス中心街、中之島とを自転車で安全、快適に往来できる環境を整える。日本経済新聞が報じた。

新型コロナ収束後の国際線の旅行需要の回復を見据え、関西空港に海外への渡航前に短時間で結果が出るPCR検査システムが設置され、今夏から運用されることになった。
このPCR検査システムは川崎重工業などが開発したもので、国際線出発フロアの入り口近くに設置された。長さ12ｍ余、幅2.5ｍのコンテナの中で検査を行い、採取された検体を入れると、ロボットアームや機器が試薬の調製やPCR測定をすべて自動で行うという。およそ１時間20分で結果が出るため、海外への渡航前に検査を受け、陰性証明書を得たうえでそのまま出国できる。
１日に最大2,500件の検査ができ、今後医療機関と提携し、今夏から有料で検査を行うとしている。

６月１日から緊急事態宣言が延長されたのに伴い、部分的に緩和された劇場等への措置。これまで無観客での開催が要請されていた劇場などは平日、定員の半分まで客を入れての営業が可能となった。
これを受けこの間、営業を停止していた上方落語専門の寄席「天満天神繁昌亭」（所在地：大阪市北区）も営業を再開した。早速、待ちわびた落語ファンやお笑い好きのファンが詰め掛けていた。受け入れ客数に制約がある中、以前の賑わいを取り戻すための、まず第一歩を踏み出した。

大阪府は５月31日、新型コロナウイルスに感染した16人が死亡したと発表した。この結果、５月の死亡者数は月別で過去最多の859人に上り、過去最多だった１月の347人の約2.5倍に達した。累計死亡者数は2,315人で、はるかに人口規模の多い東京都を抜いて全国最多が続く。
変異株が主流化した第４派の爆発的な感染拡大や、深刻化する医療提供体制のひっ迫が主な要因とみられる。５月の死者の内訳では、年代別で最も多かったのは80代の326人で４割近くを占めた。60代以上の高齢者が９割超だが、60歳未満も52人に上り、30代も４人いた。

関西国際空港を運営する関西エアポートは５月28日、第１ターミナル改修工事の起工式を執り行った。新型コロナウイルスの影響で着工は半年遅れ、2020年度の国際線利用者数は約20万人と前年度比99％減と落ち込んだが、、山谷佳之社長は「収束は不透明だが、ワクチンの接種も進み、大阪・関西万博前には活況が戻っていると考えている」としている。
改修計画では、国際線と国内線のエリアを配置し、国際線の駐機スポットを34から39に増やす。一つのレーンで複数の人の手荷物を同時に検査できる「スマートレーン」も16から22に増やすなど、空港全体の受け入れ能力を年間3,300万人から4,400万人に拡大する。出国審査後の商業施設が集まるエリアも60％増やす。改修費は約700億円で、改修中も空港機能は維持する。出発エリアの訪日客向け商業施設の拡充工事の一部は2026年秋ごろの完成を目指す。

井上万博担当相は５月28日、2025年の大阪・関西万博に新たに中国、イラン、ガーナ、ギニア、ルクセンブルクの５カ国のほか、AUC(アフリカ連合委員会)から参加表明があったことを明らかにした。この結果、同万博への参加表明は34カ国と、４つの国際機関となった。